Статистика последних лет свидетельствует о том, что аллергические , В реакции на пищу выявляются в 20-30 % случаев у детей раннего детского возраста и в 10-15% — у подростков.
Принято различать пищевую аллергию, в основе которой лежат иммунные (IgE и не IgE опосредованные) механизмы и непереносимость пищевых продуктов, обусловленную действием входящих в них биологически активных веществ, дефицитом ферментов и другими факторами. Формирование пищевой сенсибилизации к пищевым продуктам у детей зависит от множества факторов: генетических; природы и дозы антигена; частоты введения аллергена и состояния иммунной системы при контакте с ним, например, при вирусной инфекции; диетой матери; поступлений аллергена с грудным молоком и т.д.
Отсутствие сенсибилизации к пищевым аллергенам, возможно, связано с невозможностью их доступа к иммунокомпетентным клеткам и другим факторам иммунной защиты через кишечную стенку из-за разрушения белка пищеварительными ферментами, невозможностью преодоления антигенами кишечного эпителия и слизистого слоя, в результате чего не происходит контакта с антигенпрезентирующими клетками. Сенсибилизация к пищевым аллергенам в большей мере обусловлена особенностями местного иммунитета. Известно, что основная направленность местного иммунитета состоит в подавлении хронического воспаления за счет местной секреции IgA. Прием пищи приводит к повышенному образованию и выделению в кишечник антител, при этом, как правило, усиливается продукция IgA. В желудочно-кишечном тракте образуется в основном димерная (секреторная) форма IgA, способная связывать белки с образованием комплексов, снижающая таким образом скорость всасывания. Последствием нарушения оральной толерантности к пищевым аллергенам может стать развитие как ПА, так и целиакии и других энтеропатий.
Уменьшение системного воздействия чужеродных в генетическом отношении антигенов обеспечивают как иммунные, так и неиммунные барьерные системы желудочно-кишечного тракта. К неиммунным, или механическим, барьерам относятся желудочная секреция соляной кислоты и протеолитические ферменты. Последние расщепляют белки до менее антигенных молекул путем уменьшения их размера или изменения структуры. Среди физических барьеров весьма важны продукция и секреция слизи, а также перистальтика, снижающая вероятность контакта потенциальных аллергенов со слизистой оболочкой желудочно- кишечного тракта.
Желудочно-кишечный тракт имеет собственную иммунную систему — ассоциированную с кишечником лимфоидную ткань, состоящую из следующих компонентов: дискретных скоплений лимфоидных фолликулов, встречающихся на всем протяжении слизистой и подслизистой оболочек кишечника, пейеровых бляшек и аппендикса, внутриэпители- альных лимфоцитов, плазматических клеток, Т-клеток собственного слоя слизистой оболочки, брыжеечных лимфатических узлов.
Процесс пищевой сенсибилизации возникает после первого контакта антигена с кишечникассоциированной лимфоидной тканью (GALT). Антигены могут напрямую взаимодействовать с кишечник-ассоциированной лимфоидной тканью или воздействовать на иммунную систему после абсорбции. Хотя пищевые антигены расщепляются к моменту попадания в тонкий кишечник, в ряде исследований было продемонстрировано, что при частичном расщеплении некоторое количество антигенов абсорбируется в неизменном виде, причем абсорбция интактных антигенов особенно значима при приеме больших доз антигенов.
Пищевая сенсибилизация представляет собой активный иммунологический процесс, обусловленный различными иммунными механизмами. В этой связи особого внимания заслуживают факторы, влияющие на пищевую аллергию:
— генетические;
— возраст ребенка к моменту введения докорма или перехода на искусственное вскармливание у детей раннего возраста;
— антигенная структура и композиция пищевых белков;
— функциональная состоятельность эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта;
— степень конкурентности местного иммунного ответа за счет участия различных цитокинов и экспрессии костимулирующих молекул на антигенпредставляющих клетках.
Реализация пищевой сенсибилизации зависит от природы антигена: глобулярные белки наиболее аллергенны, а растворимые, напротив, вызывают толерантность. В настоящее время выявлены наиболее распространенные пищевые аллергены:
— основной аллерген креветок — мышечный белок тропомиозин;
— основной аллерген коровьего молока — β-лактоглобулин;
-основные аллергены рыбы — белки парвальбумины, контролирующие перемещение кальция;
— основные аллергены арахиса, сои и фундука — белки внезародышевой части зерна (альбумины, вицилины, легумины).
При введении антигена в нерастворимой форме происходит индукция иммунного ответа, который связывают с продукцией провоспали- тельных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкинов — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), с увеличением экспрессии костимулирующих молекул (В7-1, В7-2, CD40) на антигенпредставляющих клетках. Показано, что при высоких дозах аллергена происходит снижение продукции ИЛ-2 и экспрессии рецепторов к нему.
Хотя точные механизмы формирования пероральной толерантности недостаточно изучены, доказано участие в ней факторов местного и системного иммунитета. При этом важную роль играет превращение антигена в кишечнике в неаллергенную форму. У такой формы антигена немного другая структура, способствующая подавлению клеточного иммунного ответа посредством стимуляции CD8 Т-клеток. Вероятно, в превращениях белка принимают участие лимфоидные клетки. Важную роль играют также антигенпредставляющие клетки: при увеличении представления антигена увеличивается число CD8 Т-клеток и индуцируется толерантность.
В работах последних лет было доказано, что первая экспозиция аллергена влияет на процессы пищевой сенсибилизации за счет изменения продукции регуляторных цитокинов. Большинство исследователей считают, что активация CD4 Т-клеток обязательна для развития оральной толерантности. Особая роль среди CD4 Т-клеток в индукции оральной толерантности отводится регуляторной субпопуляции Th3. Эти клетки располагаются внутри пейеровых бляшек и обладают способностью синтезировать TGF-β и в меньшей степени — ИЛ-10, т. е. цитокинов и ростовых факторов противовоспалительной направленности действия. Доказано, что TGF- β синтезируется гемопоэтическими и эпителиальными клетками, принимает участие в регуляции эпителиального гомеостаза и синтеза В-клетками IgM и IgA. Однако повышение его продукции не всегда является обязательным условием для развития толерантности.
Пищевая аллергия развивается вследствие отсутствия толерантности или ее утраты, что может быть вызвано многими причинами. Высокую частоту заболевания в детском возрасте, в том числе и у грудных детей, можно отнести за счет функциональной незрелости иммунной системы и органов пищеварения. В желудочно-кишечном тракте у детей продуцируется меньшее количество IgA, CD8 Т-клеток. Важную роль местного иммунитета подтверждает тот факт, что у детей с дефицитом IgA пищевая аллергия встречается чаще. Кроме того, у ребенка по сравнению с взрослыми в желудке вырабатывается меньше соляной кислоты, снижена активность пищеварительных ферментов, ниже продукция слизи, гликопро- теины которой отличаются от таковых у взрослых как по химическому составу, так и по физическим свойствам. Все эти факторы у генетически предрасположенных детей могут способствовать формированию пищевой гиперчувствительности.
Чрезвычайно интересна возможность индукции оральной толерантности за счет дополнительных воздействий. Так, показано и подтверждено на экспериментальных моделях, что интестинальная микрофлора может индуцировать и поддерживать оральную толерантность. Пишевая сенсибилизация может быть результатом отсутствия нормальной микрофлоры в кишечнике. Нарушение заселения интестинальной флорой в неонатальном периоде порой играет ведущую роль в генераций Th2-клеток и таким образом препятствует формированию оральной то лерантности.
Установлено, что Bifidobacterium lactis и Lactobacillus johnsonii спо собны индуцировать оральную толерантность, связанную с гуморальным иммунитетом, тогда как Lactobacillus paracasei индуцирует и поддерживает клеточный иммунный ответ. Lactobacillus paracasei NCC 2461 in vitro стимулирует в регуляторных Т-клетках продукцию TFG-β и ИЛ-10, а также цитокинов, вовлеченных в индукцию оральной толерантности.
Механизм развития толерантности к пищевым аллергенам зависит от переваривания и последующей обработки антигена в клетках интес- тинального эпителия, а также в лимфоидной ткани, в особенности в пейеровых бляшках. Однако пробиотики также способствуют разрушению антигена в кишечнике.
Попытки изменения микрофлоры кишечника должны основываться на комбинированном применении про- и пребиотиков. Считается, что бифидогенный эффект могут давать такие компоненты женского молока, как молочная сыворотка и лактоферрин. Кроме того, доказано, что бифидогенными веществами являются олигосахариды грудного молока вторая по количеству углеводная фракция молока после лактозы.
Известно, что олигосахариды — прототип пребиотиков, так как они избирательно облегчают рост Bifidobacteria и Lactobacilli в кишечнике новорожденных детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании. Олигосахариды присутствуют в человеческом молоке примерно в том же объеме, что и белки. На сегодняшний день известно более 100 различных олигосахаридов, некоторые из них имеют высокую молекулярную массу и обладают сложной структурой. Пребиотики- олигосахариды, являясь неперивариваемыми пищевыми ингредиентами, способствуют селективной стимуляции роста и активности бифидо- бактерий и лактобактерий. Бифидогенные бактерии, населяющие толстый кишечник, участвуют в реализации иммунологических защитных механизмов.
IgG-иммунный ответ участвует в реализации пищевой сенсибилизации. Системный IgG-ответ на пищевые антигены имеет тенденцию к снижению с возрастом. Поэтому гиперчувствительность к белкам коровьего молока исчезает у 50% детей к 1 году, у 70% — к 2 годам, у 85% к 3, у 90-95% — к 5- и 10-летнему возрасту.
Пищевые протеины, попадая в кровоток, могут проникать в различные органы и ткани, в частности, в кожу. Иммунная система кожи включает в себя кератиноциты, клетки Лангерганса, тучные клетки, мигрировавшие в кожу лимфоциты и эндотелиальные клетки.
Кератиноциты продуцируют множество цитокинов и медиаторов: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-12, INF-γ, TNF-α , нейропептиды (β-эндор- Фин), простагландин Е2. Большая часть этих медиаторов, а также хемо- кинов и адгезивных молекул синтезируются кератиноцитами в ответ на стимулирующие сигналы (ультрафиолетовые лучи, химические ирританты, аллергены). Кроме того, кератиноциты выступают в роли антиген-презентирующих клеток. Эндотелиальные клетки участвуют во всех физиологических и патологических процессах в коже, конкурируя с тучными клетками, моноцитами, макрофагами, усиливая их миграцию, а также адгезию Т-лимфоцитов.
В индукции первичного иммунного ответа на вторжение чужеродных в генетическом отношении антигенов наиболее важную роль играют антигенпрезентирующие клетки — клетки Лангерганса и дендритные клетки. Особенность всех антигенпрезентирующих клеток состоит в том, что они и при физиологических, и при патологических процессах несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для IgE. Принято различать два класса Fc домена рецептора IgE на клетках иммунной системы: высокоаффинный рецептор I типа — FceRI, способный связывать мономерный IgE, и низкоаффинный рецептор II типа — FCERII, ИЛИ CD23, который взаимодействует главным образом со связанным IgE. При кожных проявлениях пищевой аллергии клетки Лангерганса и дендритные клетки, в том числе так называемые воспалительные эпидер- мальные клетки, экспрессируют их в довольно высокой концентрации.
Дендритные клетки участвуют в активации Т-клеток. В зависимости от воспринимаемого сигнала происходит активация Thl или Th2 иммунного ответа. В связи с этим различают два подтипа дендритных клеток: дендритные — 1 клетки, продуцирующие ИЛ-12, переключающие Т-клетки в сторону Thl дифференцировки, и дендритные — 2 клетки, синтезирующие ИЛ-13 для активации Th2 хелперов.
Активированные дендритные клетки, инфильтрирующие эпидермис, мигрируют в близлежащую лимфоидную ткань. Чаще всего они располагаются вокруг эпителиальных венул. Большинство инфильтрирующих кожу Т-клеток экспрессирует на своей поверхности специфический маркер CLA (cutaneous lymphocyte antigen) — кожный лимфо- цитарный антиген. Известны две важные функции аллерген-реактивных Т-клеток: одна из них — продукция цитокинов, особенно Th2 типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), другая — экспрессия молекул адгезии, так называемый хоуминг рецепторов — ключевой процесс на пути миграции Т- клеток в орган-мишень. Иммунные механизмы формирования кожных проявлений пищевой аллергии следующие. Дендритные клетки, моноциты и макрофаги представляют собой первый барьер на пути захвата антигенов путем фагоцитоза, макропиноцитоза или рецепторо- посредованных механизмов. Активированные дендритные клетки мигрируют в региональные лимфатические узлы и стимулируют нативны Т-клетки. Затем происходит иррегуляция таких молекул, как CD40, CD80, CD83 и CD86 с последующим связыванием IgE с клетками Лангерганса посредством CD23-рецептора.
Связывание IgE с тучными клетками и клетками Лангерганса приводит к высвобождению вазоактивных медиаторов, синтезу простагландинов, лейкотриенов и транскрипции цитокинов.
Гистологически при кожных проявлениях пищевой аллергии находят большое количество клеток Лангерганса и воспалительных дендритных клеток. Наличие и активация FceRI на этих клетках подтверждает патофизиологическую концепцию о том, что именно эти рецепторы служат связующим звеном между аллергенами и антигенспецифичными Т-клетками в коже.
После миграции клеток Лангерганса в лимфатические узлы и активации Т-лимфоцитов происходит усиление процесса привлечения в эпидермис воспалительных эпидермальных дендритных клеток, которые не только с более высокой плотностью, чем клетки Лангерганса, экспрессируют на своей поверхности FceRI фрагмент IgE , но и продуцируют существенно большее количество цитокинов (TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8). Было показано, что повышенная экспрессия матричной РНК (мРНК) ИЛ-16 в коже больных с кожными проявлениями ПА коррелировала с количеством Т-клеток в патофизиологическом инфильтрате.
Взаимодействие различных рецепторов Т-клеток с поверхностью антигенов определяет так называемый тканеселективный хоуминг в коже, при котором происходит миграция недифференцированных лимфоцитов в кожу, а также их последующая дифференцировка. Молекулы адгезии способствуют представлению «убежища» или хоумингу Т-клеток в коже (в основном за счет участия специфического антигена CLA). Было установлено, что Т-клетки, мигрирующие в кожу при аллерген- индуцированной реакции, экспрессируют более высокий уровень этого антигена, чем Т-клетки, изолированные из биоптата дыхательных путей больных бронхиальной астмой. Кроме того, этот антиген экспрессирует на своей поверхности CD4- и СБ8-клетки, которые спонтанно секретируют ИЛ-5 и ИЛ-13, участвующие в замедлении апоптоза эозинофилов и в синтезе IgE. Во время усиления кожных проявлений ПА в периферической крови увеличивается количество ИЛ-5 и эозинофильных хемотаксинов, таких как эотаксин, что может привести к проникновению эозинофилов в кожу.
Недавно было показано, что взаимодействия кожно-ассоциированного хемокина CCL27 и его рецептора CCR10 способствуют инициации хемотаксического ответа кожно-ориентированных хоуминговых Т-клеток in vivo. Другими важными кофакторами процесса хоуминга являются а-6-интегрин, сосудистая адгезивная молекула 1 (vascular cell adhesion molecule VCAM-1), межклеточная адгезивная молекула 1 (intercellular adhesion molecule ICAM-1) и ИЛ-8, высокое содержание которых можно обнаружить в периферической крови пациентов с атопическим дерматитом. После презентации антигена дендритными клетками инициируется дифференцировка клеток- предшественников ThO в Thl или Th2 клетки. Причем Thl связан с реакциями гиперчувствительности замедленного типа с преобладанием секреции ИЛ-2 и IFN-y, а паттерн Th2 связан с увеличенной секрецией IgE и IgE-опосредованными реакциями с преобладанием ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13.
У больных с ПА отмечается повышение содержания сывороточного IgE и эозинофилов в крови. Причем, как правило, высокие уровни сывороточного эозинофильного катионного протеина, эозинофильного нейротоксина и эозинофильного базисного протеина, определяемые в крови и моче, коррелируют с тяжестью течения атопического дерматита.
У больных с аллергической формой кожных проявлений пищевой аллергии изолированные из кожи Т-клетки продуцировали в культуре более высокий уровень ИЛ-5 и ИЛ-13.
Таким образом, развитие пищевой аллергии, связанное со сложным процессом пищеварения, носит мультифакториальный характер. Формирование сенсибилизации предполагает контакт антигена с клетками иммунной системы кишечника. Любое повреждение иммунного и неиммунного характера может изменить процессинг антигена и привести к повышенной выработке как IgG-, так и IgE-антител. У лиц с генетической предрасположенностью к аллергии это приводит к гиперпродукции IgE с последующим развитием реакции гиперчувствительности немедленного типа при повторном контакте с пищевыми аллергенами.
Иллюстрация к статье:
Свежие комментарии